剑桥-苏大基因组资源中心贾志浩团队Diabetologia报道调控胆固醇代谢的新靶点

发布者:葛辰发布时间:2022-11-17浏览次数:12

        肥胖人群的数量正在全世界逐年上涨,随之增长的相关代谢疾病发病率,尤其是心脑血管疾病(CVD),对人体的健康造成了极大威胁。全世界大约三分之一的死亡是由CVD引起的。高胆固醇血症是CVD最重要的危险因素之一,其发病机理和靶向治疗手段得到了研究人员的广泛关注。胆固醇是高等真核生物细胞膜双层的重要组成部分,其来源于通过脂蛋白胆固醇形式的外源性胆固醇的内化以及内源性胆固醇生物合成。除了维持膜通透性和流动性的功能外,胆固醇还调节膜蛋白的功能,以及参与不同的膜运输和跨膜信号传递过程。同时胆固醇也可以作为前体合成胆汁酸和甾体激素,在维持机体生命活动中发挥重要作用。

  20221115日,欧洲糖尿病学会会刊Diabetologia (中科院一区,IF=10.46) 在线发表了苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心贾志浩副教授团队最新研究成果“Hepatic Acat2 overexpression promotes systemic cholesterol metabolism and adipose lipid metabolism in mice”。该研究表明肝脏特异性Acat2过表达可以通过改变胆汁酸的成分及分泌,降低循环的总胆固醇,并促进白色脂肪组织的代谢(下图)。

  ACATAcetyl-CoA Acetyltransferase)催化两个乙酰辅酶a分子缩合为乙酰乙酰辅酶a,这是胆固醇生物合成的第一步。研究发现Acat2在肝脏高表达,且其表达量在高脂饲喂以后显著下调。为了进一步研究ACAT2体内的功能,团队利用携带thyroxine-binding globulin (Tbg) promoterAAV9腺相关病毒实现了肝脏特异性的Acat2过表达。通过剑桥-苏大的小鼠表型分析平台对过表达小鼠的代谢相关表型进行分析发现,Acat2过表达显著降低小鼠的体脂和血总胆固醇、提高代谢水平并促进葡萄糖耐受。注射三个月后,小鼠的白色脂肪显著减少,并且腹腔白色脂肪中与脂代谢相关的基因显著上调。更重要的是,肝脏特异性的Acat2过表达可以抵抗由于高脂饲喂导致的体重增加、代谢和葡萄糖耐受降低、以及高血胆固醇。

 对肝脏进行转录组和代谢组测序分析后发现,Acat2过表达肝脏中与脂肪酸、葡萄糖和酮代谢途径相关的基因被抑制,但Acat2过表达促进胆固醇代谢及胆汁酸合成通路的基因的表达,同时改变胆汁酸成分,尤其是脱氧胆酸(deoxycholic acid)的水平极大的升高。2016年,FDA批准了一种可注射形式的脱氧胆酸(ATX-101),用于减少下巴下的脂肪。

  本工作与苏州科技城医院内分泌科马志敏主任合作完成,苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心博士研究生黄正云以及博士后张弛为文章的共同第一作者,贾志浩副教授为论文的唯一通讯作者。该论文得到国家重点研发计划 “建立小鼠发育代谢表型库”(2018YFA0801100),国家自然科学基金以及江苏省自然科学基金的资助。

文章链接: https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-022-05829-9

(苏州大学剑桥-苏大基因组资源中心供稿)